Genetische ontdekking koppelt vroeg optredende diabetes aan hersenaandoeningen.

Voor een heel klein aantal gezinnen veranderen die eerste dagen op de kraamafdeling in een medisch onderzoek. Artsen zien torenhoge bloedsuikerwaarden, aanvallen of een opvallend kleine hoofdomtrek. Achter deze aanwijzingen volgen onderzoekers nu één enkele genetische fout, die zowel de alvleesklier als de zich ontwikkelende hersenen lijkt uit te schakelen.

Een zeldzame vorm van diabetes die wijst op dieperliggende problemen

Neonatale diabetes wordt vastgesteld in de eerste zes levensmaanden en vraagt om snelle behandeling. In tegenstelling tot type 1- of type 2-diabetes heeft deze aandoening bijna altijd een genetische oorzaak. In ongeveer 85% van de bekende gevallen verstoort een mutatie de aanmaak of afgifte van insuline.

Bij sommige baby’s is een verhoogde bloedsuiker maar een deel van het verhaal. Artsen zien ook ernstige neurologische tekenen: vroege epileptische aanvallen, een achterblijvende hoofdgroei (microcefalie), of duidelijke structurele afwijkingen op hersenscans. Wanneer deze kenmerken samen voorkomen, kan dat wijzen op een zeldzaam syndroom dat eerder aan slechts twee genen werd gelinkt.

Deze aandoening wordt vaak onder de noemer MEDS-syndroom geplaatst. Het combineert vanaf de geboorte drie hoofdkenmerken:

• Neonatale diabetes
  
• Epilepsie of frequente aanvallen
  
• Afwijkende hersenontwikkeling, vaak met microcefalie
  

Tot voor kort waren alleen mutaties in twee genen, IER3IP1 en YIPF5, stevig aan dit patroon gekoppeld. Beide spelen een rol in hoe eiwitten binnen cellen worden verplaatst en verwerkt, waaronder insuline in de bètacellen van de alvleesklier.

Een derde genetische boosdoener: TMEM167A

In 2025 rapporteerde een Europees onderzoeksteam een derde gen dat in hetzelfde patroon past. Ze bestudeerden zes kinderen die allemaal neonatale diabetes en microcefalie hadden en in de meeste gevallen epilepsie. Genetische sequencing wees op een recessieve mutatie in een weinig bekend gen: TMEM167A.

TMEM167A-mutaties lijken als een dubbele klap te werken: ze beschadigen tegelijk de insulineproducerende alvleesklier en de zich ontwikkelende hersenen.

Recessief betekent dat elk kind één foutieve kopie van het gen erfde van elke ouder, die zelf gezonde dragers waren. Geen van de ouders had tekenen van diabetes of neurologische ziekte, waardoor klassieke klinische aanwijzingen vóór genetische testing vrijwel ontbraken.

Waar TMEM167A in het lichaam actief is

Het team onderzocht vervolgens wanneer en waar TMEM167A tijdens de vroege ontwikkeling wordt aangezet. Ze vonden sterke activiteit in twee organen op cruciale groeimomenten: de alvleesklier en de hersenen.

In menselijk foetaal hersenweefsel is TMEM167A vooral actief in gebieden waar nieuwe neuronen ontstaan, waaronder de hersenschors (pallium) en diepe structuren die basale ganglia heten. In in het lab gekweekte “mini-hersenen” (cerebrale organoïden) zagen ze hetzelfde patroon. Het gen was veel actiever in neurale stamcellen dan in rijpe neuronen, wat erop wijst dat het de vroege hersenarchitectuur mee vormgeeft.

Het patroon in de alvleesklier weerspiegelt dit. Tijdens de eerste weken van de zwangerschap verschijnt TMEM167A in bijna alle pancreascellen: vroege voorlopercellen en toekomstige hormoonproducerende cellen, waaronder bètacellen die later insuline afscheiden. In embryonale weefselstalen ligt het samen met klassieke insulinemarkers.

Dit gedeelde expressieprofiel helpt verklaren waarom één enkele mutatie zowel diabetes als ernstige neurologische beperkingen vanaf de geboorte kan veroorzaken.

In de cel: een verkeersopstopping met ernstige gevolgen

Om verder te gaan dan enkel een genetisch verband, recreëerden onderzoekers de mutatie in menselijke stamcellen. Daarna stuurden ze die aangepaste cellen aan om zich te ontwikkelen tot bètacel-achtige cellen, vergelijkbaar met die in een gezonde alvleesklier.

Onder de microscoop viel iets opmerkelijks op: het interne transportsysteem van de cellen was ernstig verstoord. De route tussen het endoplasmatisch reticulum (ER) en het Golgi-apparaat - twee sleutelcompartimenten die eiwitten bewerken en verpakken - was geblokkeerd of vertraagd.

Deze transportroute is essentieel voor insuline. Bètacellen maken eerst een voorloper, pro-insuline, in het ER. Die moet naar het Golgi-apparaat reizen om te worden geknipt en gevouwen tot functionele insuline. Met een verstoord TMEM167A loopt die reis mis.

Wanneer ER–Golgi-transport hapert, kan pro-insuline niet goed worden verwerkt, daalt de insulineproductie, en komen de cellen onder zware stress te staan.

De gestreste bètacel-achtige cellen vertoonden meer storingen en stierven vroeger af. Toen het team ze in muizen transplanteerde, scheidden de cellen geen insuline af, zelfs niet na een glucoseprikkel. Dat kwam overeen met de ernstige diabetes bij de getroffen baby’s.

Vroege aanwijzingen voor nieuwe therapieën

Hoewel zeldzaam, opent TMEM167A-gerelateerde neonatale diabetes een venster op mogelijke behandelingen. In het lab testten onderzoekers stoffen die cellulaire stress moeten verminderen en de overleving van cellen moeten verbeteren.

Twee middelen sprongen eruit:

• Exendin-4, een molecule verwant aan GLP-1-medicatie die al bij sommige vormen van diabetes wordt gebruikt
  
• Imeglimine, een stof die wordt onderzocht omwille van effecten op mitochondriale functie en celmetabolisme
  

Beide behandelingen verlaagden stresssignalen in de gemuteerde bètacel-achtige cellen en verbeterden hun overleving op langere termijn. De fundamentele transportstoornis bleef, maar de interventies hielden meer cellen langer in leven.

Het aanpakken van cellulaire stress en intracellulaire trafficking zou ooit kinderen kunnen helpen bij wie diabetes voortkomt uit diepe cellulaire fouten in plaats van klassieke auto-immuunaanvallen.

Wat dit betekent voor gezinnen en clinici

Voor ouders is de combinatie van diabetes bij de pasgeborene, aanvallen en ontwikkelingsachterstand verwoestend en verwarrend. Dit genetische werk biedt een duidelijkere verklaring voor ten minste een deel van deze gevallen en ondersteunt vroege genetische testing bij baby’s die met deze drie symptomen worden aangeboden.

Voor clinici biedt TMEM167A een extra kandidaat voor genpanelen bij neonatale diabetes en microcefalie. De exacte mutatie kennen kan de aanpak sturen: het kan aanleiding geven tot nauwere neurologische follow-up, gerichtere aanvalscontrole en overleg over experimentele opties in gespecialiseerde centra.

Kenmerk	Klassieke type 1-diabetes	Neonatale diabetes gelinkt aan TMEM167A
Leeftijd bij start	Meestal kindertijd of adolescentie	Eerste weken of maanden van het leven
Hoofdoorzaak	Auto-immuunvernietiging van bètacellen	Erfelijke mutatie die cellulaire trafficking verstoort
Neurologische betrokkenheid	Meestal afwezig bij begin	Vaak microcefalie en aanvallen
Behandeldoel	Ontbrekende insuline vervangen	Diabetes behandelen en kwetsbare cellen beschermen

Kernbegrippen die het onderzoek begrijpelijk maken

Voor lezers die minder vertrouwd zijn met celbiologie helpen enkele definities om te verduidelijken wat er in deze beschadigde cellen gebeurt:

• Endoplasmatisch reticulum (ER): een netwerk van membranen waar veel eiwitten, waaronder pro-insuline, eerst worden gemaakt en gevouwen.
  
• Golgi-apparaat: de volgende halte voor nieuwe eiwitten; werkt als sorteer- en afwerkingscentrum voor ze naar hun eindbestemming vertrekken.
  
• Organoïden: driedimensionale celclusters die in het lab worden gekweekt en sommige kenmerken van echte organen nabootsen, zoals hersen- of alvleesklierweefsel.
  
• Microcefalie: een aandoening waarbij het hoofd van een baby duidelijk kleiner is dan gemiddeld, meestal door verminderde hersengroei.
  

TMEM167A lijkt op het kruispunt te zitten van ER- en Golgi-transport. Als het gen defect is, hapert de hele bezorgroute voor belangrijke eiwitten. In bètacellen betekent dat te weinig insuline; in neurale stamcellen kan het zich vertalen in verstoorde neuronvorming en fout aangesloten circuits.

Toekomstscenario’s en open vragen

Een praktisch scenario waar onderzoekers al aan denken is gepersonaliseerde therapie op basis van de specifieke mutatie van een kind. Als een baby met TMEM167A-gerelateerde diabetes zelfs maar licht reageert op middelen die cellulaire stress verminderen, zouden clinici klassieke insulinetherapie kunnen combineren met beschermende medicatie die de resterende bètacellen langer in leven houdt.

Een andere open vraag betreft de hersenen. Als dezelfde moleculen die bètacellen helpen omgaan met stress ook neurale cellen ondersteunen, zou vroege behandeling op termijn de impact op de ontwikkeling kunnen afzwakken. Het testen van zulke ideeën vraagt echter om zorgvuldige, langdurige studies, strikte veiligheidsopvolging en input van ethische commissies, zeker wanneer pasgeborenen worden behandeld.

Voorlopig toont het TMEM167A-verhaal hoe geavanceerde genetica en celmodellen ogenschijnlijk losstaande symptomen - hoge bloedsuiker en hersenmisvormingen - kunnen terugvoeren naar één moleculaire fout die het leven al vóór de geboorte mee vormgeeft.